O pontificado de São Calisto foi um dos mais importantes e gloriosos na história da Igreja no século III. Consta que nasceu escravo e, depois de alforriado, tornou-se diácono em Roma. Subindo São Zeferino ao trono papal, nomeou-o seu secretário, e confiou-lhe a administração dos bens da Igreja. Como arcediago de Roma (vigário geral), desempenhou atividade benemérita para toda a comunidade e mesmo para os fiéis do mundo todo.
Encarregado de administrar os bens da Igreja e de recolher os corpos dos mártires, dirigiu a ampliação do cemitério entre a Via Ápia e a Ardeatina, que hoje é conhecido pelo nome de Catacumbas de São Calisto.
A influência doutrinal que teve foi também decisiva nos princípios do século III, quando começaram a surgir as lutas trinitárias e cristológicas, que Calisto combateu com vigor. Eleito Papa por volta do ano 217, interveio na disciplina do sacramento da penitência, e enfrentou o cisma de Hipólito.
São Calisto coroou sua santa vida com o martírio, como bom Pastor que dá a vida por suas ovelhas. Segundo a tradição mais segura, morreu numa revolta popular contra os cristãos no ano 222, e foi lançado num poço. Essa é mais ou menos a versão que dá o Martirológio Romano: “Em Roma, na Via Aurélia, o natalício do bem-aventurado Calisto I, papa e mártir que, por ordem do imperador Alexandre, foi lançado no cárcere onde tolerou por muito tempo o suplício da fome e espancamentos diários. Afinal, depois de o precipitarem da janela do prédio onde se achava detido, afogaram-no dentro de um poço. Assim mereceu os louros da vitória”.
Mais tarde deram-lhe sepultura honorífica no Cemitério de Calepódio, na Via Aurélia, junto do lugar do seu martírio. Assim se explica não ter sido sepultado na grande necrópole que ele próprio ampliara e onde foram enterrados São Zeferino e os Papas seguintes, na chamada precisamente “Cripta dos Papas”.
O Martirológio Romano Monástico diz dele neste dia: “Em Roma, no ano da graça de 222, o martírio de São Calisto. Antigo escravo egresso das galés, depois de ter confessado sua fé, viu-se-lhe confiar, quando se tornou diácono, a administração temporal da Igreja. Eleito papa em 218, resistiu ao cisma de Hipólito e ao rigorismo de Tertuliano, amenizando as normas de admissão ao catecumenato e as de perdão aos apostas” que retornavam à Igreja.