Deste papa nada se sabe de sua vida prévia ao papado, exceto que era romano, e que o nome do pai era Priscus. Diz-se que ele viveu por algum tempo em Milão com Santo Ambrósio. A primeira notícia sobre ele que é conhecida, está num documento do papa Santo Inocêncio I, no ano 416, no qual o chama “o Diácono”.

Em 418 Santo Agostinho escreveu a Celestino, antes de sua eleição ao papado, uma carta em linguagem muito reverencial. Esse santo sucedeu a São Bonifácio I em 10 de setembro de 422, e faleceu em 26 de julho de 432, tendo reinado nove anos, dez meses e dezesseis dias.

Apesar dos tempos conturbados em que vivia Roma, Celestino foi eleito sem qualquer oposição, como se conhece por outra carta de Santo Agostinho, escrita logo depois de sua elevação ao papado. Nesta, o grande Doutor pede ajuda para compor suas dificuldades com Antônio, Bispo de Fessula, na África. Supõe-se disso que uma forte amizade teria existido entre os dois santos.

Após a morte de Agostinho em 430, Celestino escreveu longa carta aos bispos da Gália sobre a santidade, sabedoria e zelo do santo Doutor. E proibiu os ataques à sua memória da parte dos semi-pelagianos que, sob a liderança do famoso asceta João Cassiano, começavam a ganhar influência.

Embora seu pontificado tenha ocorrido em tempos muito conturbados com maniqueus, donatistas, novacianos e pelagianos perturbando a paz da Igreja, ao mesmo tempo em que as hordas bárbaras começavam suas incursões no coração do Império, o caráter firme, mas gentil, de Celestino, permitiu-lhe exercer com sucesso todas as exigências de sua posição, e defender os direitos da Igreja e a dignidade de seu ofício. Em sua ação foi auxiliado pela imperatriz Gala Placídia que, em nome de seu jovem filho, Valentiniano III, baniu de Roma os maniqueus e outros hereges que estavam perturbando a paz.

Celestino não apenas exilou Celestio, companheiro e principal discípulo de Pelágio, da Itália, mas obteve a condenação adicional de sua seita no Concílio de Éfeso. E São Germano de Auxerre e São Lobo, de Troyes, que tinham sido enviado pelos bispos gauleses para a Inglaterra – terra natal de Pelágio –  em 429, conseguiram extirpar o pelagianismo em seu solo nativo.

Foi São Celestino quem, poucos dias antes de sua morte, enviou São Patrício à Irlanda. Isso o torna participante da conversão daquela Ilha.

Nos assuntos locais da Igreja Romana, o Santo manifestou grande zelo. Ele restaurou e embelezou a igreja de Santa Maria em Trastevere, que havia sofrido com a pilhagem de Roma pelos godos, igualmente a igreja de Santa Sabina, além de decorar o Cemitério de Santa Priscila com pinturas do Concílio de Éfeso.

São Celestino I combateu vigorosamente a heresia nestoriana que negava a maternidade divina de Maria. No Concílio de Éfeso, defendeu que Nossa Senhora, sendo mãe de Jesus, é também mãe de Deus, já que Jesus é Deus e homem.

A data exata de sua morte é incerta. Seu corpo foi colocado nas Catacumbas de Santa Priscila, de onde foi transferido em 820 pelo Papa São Pascoal I para a igreja de Santa Praxedes, embora a catedral de Mântua igualmente reivindique a posse de suas relíquias. Na igreja grega, onde ele é altamente honrado por sua condenação de Nestório, sua festa cai em 8 de abril.

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